Knotenrose (Erythema nodosum)

Einführung

Das Erythema nodosum ist eine der häufigsten Formen der Pannikulitis, einem Überbegriff für Entzündungen des subkutanen Fettgewebes. In der Regel lässt sich die Krankheit auf einen bestimmten Auslöser zurückführen – häufig auf eine bakterielle Infektion, weshalb die Krankheitsfälle mit der Verfügbarkeit von Antibiotika stark abgenommen haben. Weltweit erkranken heute etwa 1-5 pro 100.000 Personen, womit es sich um eine seltene Krankheit handelt. Obwohl die Knotenrose in jedem Alter auftreten kann, ist sie besonders häufig im Alter zwischen 18 und 34 Jahren. Kinder erkranken nur sehr selten, Frauen sind etwa 3-5 mal häufiger betroffen als Männer. Möglicherweise spielt auch eine familiäre Vorbelastung durch eine bestimmte HLA-Variante (Humanes Leukozyten-Antigen/Haupthistokompatibilitätsantigen) eine Rolle. In den meisten Fällen heilt die Krankheit ohne Behandlung aus, wobei bei starken Beschwerden eine Erleichterung der Symptome durch schmerz- und entzündungslindernde Wirkstoffe empfehlenswert ist. Da das Erythema nodosum auf eine Vielzahl an zugrundeliegenden Krankheiten mit Behandlungsbedarf hindeuten kann, ist die richtige Diagnosestellung von entscheidender Bedeutung. Rückfälle kommen bei einem Drittel der Patienten vor, vor allem, wenn der Auslöser nicht bekannt ist oder nicht beseitigt werden kann.

Ursachen und Auslöser

Das Erythema nodosum wird heute als Überempfindlichkeitsreaktion (allergische Reaktion vom Typ 3) auf eine Vielzahl unterschiedlicher Auslöser gedeutet. In einer Entzündungs­reaktion wandern Immunzellen – vor allem sogenannte Neutrophile Granulozyten – ins Fettgewebe ein und befallen dort hauptsächlich die fibrösen Septen zwischen den Fettlobuli. Neutrophile Granulozyten gehören zu den weißen Blutkörperchen und produzieren u.a. verschiedene gewebeschädigende Faktoren wie den Tumornekrosefaktor-α und reaktive Sauerstoffverbindungen. In etwa der Hälfte der Fälle wird kein Auslöser der Krankheit gefunden. Bei diesen als idiopathisch bezeichneten Fällen ist wenig über die Pathogenese bekannt. Wahrscheinlich gibt es auch hier einen Auslöser, der sich dem Nachweis entzieht, denn mit zunehmend besseren Diagnosemethoden geht auch die Anzahl an idiopathischen Fällen zurück. Ein Großteil der Fälle mit bekannter Ursache geht auf Infektionen und andere Primärerkrankungen zurück.

Infektionen

Am häufigsten wird das Erythema nodosum durch Infektionen mit β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A (Streptococcus pyogenes, u.a. Erreger von Scharlach und Mandelentzündung) ausgelöst. Geschätzt gehen 22-48% der Fälle auf diesen Erreger zurück. Dabei schwanken die Werte in Abhängigkeit von der Altersgruppe: So sind bei Kindern bis zu 68% der Knotenrose auf Streptokokken zurückzuführen, bei Erwachsenen dagegen nur 30%. In Ländern, in denen die durch das Bakterium Mycobacterium tuberculosis verursachte Tuberkulose noch häufig ist, wie Indien, Türkei, Thailand und Südafrika, kann auch diese in Deutschland inzwischen seltene Infektionskrankheit ein Erythema nodosum hervorrufen. Daneben gibt es eine Vielzahl an anderen Krankheitserregern, die als Krankheitsauslöser in Frage kommen. Bei Kindern gehören dazu vor allem die Bakterien Yersinia enterocolitica und Y. pseudotuberculosis, während bei Erwachsenen eher Salmonella– und Chlamydia-Arten, Mycobacterium pneumoniae, Camplyobacter jejuni und weitere in Frage kommen. Auch Pilzinfektionen (z.B. Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes, Histoplasma capsulatum), Infektionen durch Protozoen (Giardia lambia, Entamoeba histolytica und Toxoplasma gondii) sowie virale Infektionen (Epstein-Barr, Hepatitis B und C, HIV und Cytomegalievirus) sollten in Betracht gezogen werden. In den USA ist außerdem an eine durch den Pilz Coccidioides immitis hervorgerufene Kokzidioidomykose (Wüstenfieber) zu denken.

Nicht-infektiöse Primärerkrankungen

Unter den nicht-infektiösen Erkrankungen, die ein Erythema nodosum auslösen können, ist die Sarkoidose von besonderer Bedeutung. Etwa jeder 10. bis 4. Fall, insbesondere bei jungen Frauen, lässt sich auf diese entzündliche Grunderkrankung zurückführen. Bei der Sarkoidose entstehen durch ein fehlreguliertes Immunsystem kleine Knötchen im Bindegewebe. Im Prinzip können diese Knötchen jede Körperregion betreffen, so dass man das Erythema nodosum als die Hauterscheinungsform der Sarkoidose auffassen kann. Chronisch-entzündliche Darmkrankheiten können als Komplikation ebenfalls eine Knotenrose hervorrufen: So entwickeln zwischen 4-15% der Patienten mit Morbus Crohn und zwischen 3-10% der Patienten mit Colitis ulcerosa die Hauterscheinung, typischerweise als Begleitung der entzündlichen Krankheitsschübe. Weitere Auslöser können verschiedene Autoimmun­erkrankungen wie beispielsweise Zöliakie, ein systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) und Morbus Behçet, eine systemische Entzündung der Blutgefäße, darstellen. In seltenen Fälle ist die Knotenrose auch ein Begleitsymptom einer Krebserkrankung wie des Non-Hodgkin-Lymphoms. Die Liste an möglichen auslösenden Krankheiten ist mit dieser Aufzählung aber bei weitem nicht vollständig.

Andere Ursachen

Die Einnahme verschiedener Medikamente kann ebenfalls zu einem Erythema nodosum führen. Früher waren oft orale Kontrazeptiva („Anti-Babypille“) die Ursache, doch hat hier die Einführung von Tabletten mit niedrigen Östrogendosen zu einer Abnahme der Krankheitsfälle geführt. Der Zusammenhang mit hohen Östrogenwerten führt dazu, dass etwa 2% aller Frauen in der Schwangerschaft, vor allem im zweiten Trimester, eine Knotenrose entwickeln. Zu den anderen Medikamenten, die als Auslöser beschrieben sind, gehören unter anderem Antibiotika wie Sulfonamide und Penicillin, Aspirin, Thiamazol zur Behandlung einer Schilddrüsenüberfunktion, das Immunsuppressivum Azathioprin, die Antikrebsmedikamente Sorafenib und Lenalidomid, die beiden Antiepileptika Phenytoin und Valproinsäure sowie verschiedene Brom- und Iodverbindungen. Vereinzelt sollen auch Impfungen ein Erythema nodosum ausgelöst haben.

Symptome und Krankheitsverlauf

Kennzeichnend für das Erythema nodosum ist das plötzliche Auftreten von schmerzhaften, rötlichen-violetten, rund bis ovalen Knötchen im Unterhautfettgewebe. Häufig lassen sich die Knötchen leichter ertasten als sehen, die betroffenen Hautbereiche fühlen sich durch die akute Entzündung warm an. Einzelne Knoten sind zwischen einem und fünf Zentimeter groß. In seltenen Fällen können die Knötchen auch zu größeren Flecken zusammen fließen. Betroffen sind typischerweise die Streckseiten der Unterschenkel, vor allem die Schienbeine (Abbildungen – Die klinischen Abbildungen wurden dankenswerterweise von Herrn Dr. med. Marc Pleimes, Heidelberg, zur Verfügung gestellt). Weitere, seltenere Manifestationen sind die Knie und Knöchel, aber auch andere Körperregionen wie Oberschenkel, Arme, Rumpf oder Gesicht. Die Krankheit tritt in der Regel beidseitig auf, es sind aber auch einseitige Formen beschrieben. Mit der Zeit verfärben sich die Hauterscheinungen durch den Abbau des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin gelb-grünlich wie dies von Blutergüssen bekannt ist. Diese charakteristische Verfärbung erlaubt eine Diagnosestellung auch in einem späteren Krankheitsstadium und wird manchmal als Erythema contusiformis bezeichnet. Die Hauterscheinungen heilen ohne Vernarbung innerhalb von 2-8 Wochen aus, wobei über bis zu sechs Wochen neue Knötchen auftreten können. Bei erwachsenen Patienten können die Hautsymptome des Erythema nodosum von einem Krankheitsgefühl mit leichtem Fieber, Gelenkschmerzen und Abgeschlagenheit begleitet sein. Oft kommt es auch bereits in einem Zeitraum von 1-3 Wochen vor Krankheitsausbruch zu ähnlichen Vorboten der Krankheit, insbesondere Symptomen einer Infektion der oberen Atemwege. Ist die Sarkoidose der Auslöser, kommt es häufig zu einer Schwellung der Lymphknoten auf beiden Seiten der Lungenwurzel.

Abb. 1: Erythema nodosum. Symmetrisch finden sich an den Unterschenkelstreckseiten mehrere unscharf begrenzte dunkel-rötliche Erytheme.

Eine Sonderform ist das Erythema nodosum migrans, bei dem sich typischerweise einseitig meist schmerzlose Knoten bilden, die im Gewebe wandern. Die Läsionen breiten sich von einer zentralen Stelle kreisförmig aus und nehmen oft eine gelbliche Farbe an. Im Vergleich zum Erythema nodosum treten die Knötchen hier in geringerer Zahl auf, bleiben aber länger bestehen. Betroffen sind außerdem weniger die Vorderseiten als die Seiten der Beine. Systemische Symptome wie Fieber und ein allgemeines Krankheitsgefühl sind selten. Als Spätfolge kann noch monatelang nach dem Abklingen des Erythema nodosum eine Hyperpigmentierung bestehen bleiben. Falls im Rahmen der Krankheit Gelenkschmerzen auftreten, können diese sogar bis zu zwei Jahre andauern.

Diagnose und Differentialdiagnose

Die Diagnose des Erythema nodosum kann in der Regel klinisch gestellt werden. Als Teil der Anamnese werden Vorerkrankungen und eingenommene Medikamente, die als Auslöser in Frage kommen, dokumentiert. In unklaren Fällen kann eine Biopsie weiterhelfen. Dabei ist die Inzisionsbiopsie einer Stanzbiopsie vorzuziehen, da auf diese Weise das tief liegende Unterhautfettgewebe besser erreicht wird. Eine Biopsie sollte allerdings nur in Ausnahmefällen durchgeführt werde, weil sie gerade im Bereich der Schienbeine unschöne Narben hinterlassen kann.

Im histologischen Bild zeigt sich eine Einwanderung von Immunzellen – insbesondere von Neutrophilen und Eosinophilen Granulozyten sowie Lymphozyten – in die Septen des Unterhautfettgewebes. Die Fettlobuli selbst sind dagegen in der Regel ausgespart. Durch die Entzündung schwellen die Septen an, in chronischen Fällen können sie verdicken und vermehrt Bindegewebe bilden (Fibrose). Typisch für das Erythema nodosum sind außerdem radiär aufgebaute Granulome (Miescher-Granulom), eine Ansammlung von Fresszellen (Makrophagen) des Immunsystems, die zu mehrkernigen Riesenzellen fusionieren können. Eine Entzündung der Gefäßwände (Vaskulitis) deutet dagegen eher auf eine andere Diagnose hin, ebenso eine Ulzerierung (Geschwürbildung), da diese beim Erythema nodosum nicht auftritt.

Verschiedene Laboruntersuchungen sind sinnvoll, um den Krankheitsauslöser zu bestimmen. So kann bereits ein Blutbild auf das Vorliegen einer Infektion, auf allergische Reaktionen oder verschiedene nicht-infektiöse Erkrankungen hindeuten. Da eine durch Streptokokken verursachte Halsentzündung der häufigste Auslöser eines Erythema nodosum ist, sollte bei unklarer Ursache immer ein Erregernachweis im Halsabstrich durchgeführt werden. Dazu kann zuerst ein Antigentest als Schnelltest durchgeführt werden. Ist dieser negativ, sollte zur Sicherheit eine Bakterienkultur auf Blutagarplatten angelegt werden. Im Blut können außerdem Antikörper gegen verschiedene Streptokokken-Antigene (Antistreptolysin-O-Antikörper, Antikörper gegen die von S. pyogenes gebildeten Enzyme DNase B und Hyaluronidase) bestimmt werden.

Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs kann eine Tuberkulose oder andere Infektionen der Lunge ausschließen. Bei Verdacht auf eine Tuberkulose steht der diagnostische Tuberkulin-Hauttest bzw ein immunologisches Nachweisverfahren (Quantiferon-Test) zur Verfügung. Auch eine Sarkoidose lässt sich oft anhand einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs diagnostizieren, da hierbei nach den Lymphknoten vor allem die Lunge betroffen ist. Sensitive serologische Labortests beinhalten die Bestimmung der Angiotensin-Converting-Enzyme und des löslichen Interleukin-2-Rezeptors. Im Fall von Durchfall und Erbrechen sollte eine Stuhlprobe mikrobiologisch untersucht werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist ein Schwangerschaftstest empfehlenswert. Andere Untersuchungen müssen von den Beschwerden des jeweiligen Patienten abhängig gemacht werden.

Differentialdiagnosen

Die häufigste Differentialdiagnose ist das Erythema nodosum leprosum, eine schwere, viele Organsysteme betreffende Komplikation der durch das Bakterium Mycobacterium leprae verursachten Lepra. Diese Infektionskrankheit ist in Europa weitgehend ausgerottet, sollte aber bei Patienten, die aus südlicheren Ländern wie Indien, Brasilien und afrikanischen Staaten stammen, weiterhin in Betracht gezogen werden. Im Unterschied zum Erythema nodosum liegen die Läsionen der leprösen Form vermehrt in Clustern zusammen und überziehen größere Körperareale. So treten sie z.B. auch häufiger im Gesicht auf. Dazu kommen verschiedene Symptome einer systemischen Erkrankung wie Fieber, Gelenkscherzen und Entzündungen der Lymphknoten, Knochen und Gelenke, Nerven, Augenhaut, Ohren, Nieren und Hoden.

Daneben gibt es eine Reihe weiterer Differentialdiagnosen wie andere Formen der Pannikulitis – darunter das Erythema induratum –, die Nesselsucht (Urtikaria), eine Entzündung der Blutgefäße der Haut (Vaskulitis), verschiedene Infektionen des Unterhautfettgewebes, Insektenstiche, durch S. pyogenes verursachten Rotlauf (Erysipel) und vieles mehr. Auch im Rahmen des Battered-Child-Syndroms, einem Krankheitsbild, das durch eine gewaltsam verursachte körperliche oder seelische Schädigung eines Kindes durch eine Bezugsperson („Kindesmissbrauch“) ausgelöst wird, können ähnliche Symptome wie beim Erythema nodosum auftreten.

Therapie und Behandlung

Ausschlaggebend für die Behandlung der Knotenrose ist die Aufklärung des jeweiligen Auslösers, damit dieser eliminiert werden kann. Medikamente, die als Auslöser in Frage kommen, sollten – sofern möglich – abgesetzt werden. Bakterielle Infektionen lassen sich mit Antibiotika behandeln. Für viele andere Krankheiten, die als Auslöser in Frage kommen, gibt es ebenfalls spezifische Therapien. Die Knotenrose selbst ist dagegen selbstlimitierend und benötigt in der Regel keine Behandlung. Bei Beschwerden können dennoch verschiedene Maßnahmen zur Linderung der Symptome sinnvoll sein. Dazu gehören eine Hochlagerung des betroffenen Beins und in schweren Fällen Bettruhe. Manchmal helfen auch Bandagen oder Kompressionsstrümpfe sowie das Kühlen der entzündeten Hautbereiche. Gegen die Schmerzen können nicht-steroidale Entzündungshemmer wie Ibuprofen oder Naxopren eingesetzt werden. Vor der Einnahme von systemischen Glukokortikosteroiden, die entzündungs- und schmerzlindernd wirken, muss dagegen gewährleistet sein, dass keine Infektionskrankheit vorliegt, da Glukokortikosteroide die Inefektabwehr schwächen. Bei Erwachsenen kann in hartnäckigen Fällen die Gabe von oralem Tetracyclin helfen.

In den meisten Fällen heilt das Erythema nodosum innerhalb von acht Wochen aus, bei schweren Fällen innerhalb von 12 Wochen. Die Rückfallrate ist mit einem Drittel relativ hoch. Vor allem idiopathische Fälle oder solche, bei denen der zugrundeliegende Auslöser nicht eliminiert werden konnte, führen zu Rückfallen.

Prävention und Vorbeugung

Aufgrund der vielen verschiedenen möglichen Ursache lässt sich einem Erythema nodosum nicht vorbeugen.