Aktuelle S3-Leitlinie zur Psoriasisbehandlung

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Aktualisierung der S3-Leitlinie zur systemischen Behandlung der Schuppenflechte

Die Schuppenflechte ist die Hauterkrankung, bei der sich der therapeutische Fortschritt am schnellsten weiterentwickelt. Die Europäische S3-Leitlinie zur systemischen Behandlung der Schuppenflechte ist zuletzt Ende 2015 aktualisiert worden. Seitdem sind Europa durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) drei neue Wirkstoffe –  Apremilast, Secukinumab und Ixekizumab – für die Systemtherapie der Schuppenflechte zugelassen worden. Während Apremilast eine oral einzunehmender Phosphodiesterasehemmer ist, handelt es sich bei Secukinumab und Ixekizumab um Biologika.

Die Indikation für alle 3 Substanzen ist die mittelschweren bis schwere Psoriasis. Das Europäische Dermatologieforum (European Dermatology Forum, EDF) hat nun in Kooperation mit der Europäischen Akademie für Dermatologie und Venerologie (European Academy of Dermatology and Venereology, EADV) sowie den Internationalen Psoriasis Rat (International Psoriasis Council, IPC) die S3-Leitlinie um Empfehlungen zur Behandlung der Schuppenflechte mit Apremilast und Secukinumab ergänzt. Da Ixekizumab erst im Februar 2017 für die Psoriasis-Behandlung zugelassen wurde, stehen für diesen Wirkstoff aktuell noch nicht ausreichend Erfahrungswerte für eine Empfehlung im Rahmen der Leitlinien zur Verfügung.

derma.plus Expertenwissen: Was bedeutet S3-Leitlinie?
Medizinische Leitlinien sollen Ärzte und Patienten bei ihren Entscheidungen über die angemessene Behandlung einer bestimmten Erkrankung unterstützen. Es handelt sich dabei um nicht bindende Empfehlungen, die an den jeweiligen Einzelfall angepasst werden müssen.

Es werden 3 Stufen von Leitlinien unterschieden. Die deutschen Leitlinien sind online beim Netzwerk der wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften in Deutschland einsehbar (http://www.awmf.org/leitlinien.html). Stand 26.11.2017 sind 360 S1-, 251 S2- und 154 S3-Leitlininien verfügbar.

Eine S1-Leitlinie beinhaltet Handlungsempfehlungen von Expertengruppen, die in einem nicht-strukturierten Abstimmungsverfahren erarbeitet werden. Die Zustimmung zu den Leitlinien der Stufe 2 und 3 erfolgt dagegen immer strukturiert.

S3-Leitlinien weisen dabei die höchste methodische Qualität auf. Ein für die jeweilige Erkrankung repräsentatives Gremium von Experten untersucht und bewertet nach systematischer Recherche die relevanten wissenschaftlichen Studien hinsichtlich ihrer klinischen Relevanz. Die Ausarbeitung der Leitlinie erfolgt dann im Rahmen einer strukturierten Konsensfindung.

Um dem medizinischen Fortschritt Rechnung zu tragen, ist die Gültigkeit medizinischer Leitlinien zeitlich beschränkt und verlangt eine regelmäßige Überprüfung.

 

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Empfehlungen für Apremilast

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Abb. 1: Wirkmechanismus von Apremilast. Apremilast hemmt das Enzym Phosphodiesterase (PDE) 4. Die PDE4 sorgt für den Abbau des Botenstoffs cAMP. Arbeitet das Enzym nicht mehr, steigt die Konzentration an cAMP in den Zellen. Infolgedessen wird der Tumornekrosefaktor-alpha nicht mehr produziert und das entzündliche Geschehen gehemmt.

Apremilast verhindert die Bildung des entzündungshemmenden Botenstoffs Tumornekrosefaktor-alpha durch Hemmung der Phosphodiesterase 4 (PDE; Abb. 1). Die evidenzbasierte Bewertung der Behandlung stützt sich auf 5 Studien, die die Wirksamkeit von Apremilast untersucht haben. Dabei schnitt Apremilast unter Verwendung verschiedener Bewertungskriterien für den Behandlungserfolg besser ab als ein wirkstofffreies Placebo. So besserten sich die Symptome stärker und schneller bei Patienten, die Apremilast erhielten, und dieser Effekt hielt auch in der Langzeitbehandlung an. Im Vergleich zu einer Tagesdosis von zweimal 20 mg war die Behandlung mit zweimal täglich 30 mg nicht effizienter. Verglichen mit Etanercept, einem anderen Hemmstoff des Tumornektrosefaktors-alpha, zeigte Apremilast ähnliche Ergebnisse. Insgesamt schlagen die Experten vor, Apremilast als Therapie der zweiten Wahl für die initiale Therapie (Induktionstherapie) und die Langzeittherapie einzusetzen. Ebenso wird eine Therapie mit Apremilast bei einer Psoriasis-Arthritis vorgeschlagen, bei der andere Hemmstoffe des Tumornekrosefaktors-alpha nicht eingesetzt werden können und bei der die Patienten zumindest auf einen konventionellen, synthetischen antirheumatischen Wirkstoff nicht ansprechen.

Für die Behandlung mit Apremilast wird eine Dosierung von zweimal täglich 30 mg Apremilast empfohlen. Dabei wird die Dosierung von einmal täglich 10 mg an Tag 1 in 10-mg-Schritten auf die volle Dosis an Tag 6 gesteigert. Therapeutische Kombinationen mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung der Schuppenflechte wurden noch nicht untersucht. Einzig für Methotrexat gibt es Hinweise darauf, dass beide Wirkstoffe gemeinsam verabreicht werden können, ohne dass sich die pharmakologischen Eigenschaften der beiden Wirkstoffe verändern.

 

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt mit Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Die im Verlauf der Studien aufgetretenen Beschwerden waren zumeist mild bis höchstens mittelschwer und waren hauptsächlich in den ersten zwei Wochen der Behandlung zu verzeichnen. Vier Wochen nach Behandlungsbeginn waren die meisten Nebenwirkungen verschwunden. In einer Studie kam es bei 14,3% der erfassten Patienten zu einem Gewichtsverlust von 5-10% des Körpergewichts. Weitere 5,7% der Patienten verloren mehr als 10% ihres Körpergewichts. Aus diesem Grund sollte vor allem bei untergewichtigen Patienten im Verlauf einer Behandlung mit Apremilast das Körpergewicht regelmäßig kontrolliert werden.  Weiterhin kam es in den Studien im Vergleich zur Placebogabe zu einer Zunahme von Infekten der oberen Atemwege. Apremilast sollte deshalb bei einer schweren akuten Infektion nicht angewendet werden. Hinweise auf einen Einfluss auf eine nicht ausgeheilte Tuberkulose gibt es dagegen bislang nicht. Gelegentlich kann im Verlauf der Behandlung ein Ausschlag als Überempfindlichkeitsreaktion auftreten.

Denkbar ist ein Einfluss von Apremilast auf neurologische und psychiatrische Erkrankungen. So sind im Zusammenhang mit anderen PDE4-Hemmstoffen häufig Spannungskopfschmerzen beobachtet worden. In einer Studie stieg außerdem der Anteil an Patienten, die an einer Depression litten, von 0,5% in der Placebogruppe auf 1,2% in der Wirkstoffgruppe. Dies ist zwar ein Anstieg um mehr als das Doppelte, doch sind die Fallzahlen insgesamt sehr gering. Dennoch empfehlen die Experten, bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen oder einer Vorgeschichte solcher Erkrankungen sowie bei Patienten, die Medikamente einnehmen, die Depressionen fördern können, eine Gabe von Apremilast hinsichtlich der Kosten und Nutzen genau abzuwägen. Sie empfehlen außerdem, die Behandlung mit Apremilast abzubrechen, sobald psychiatrische Symptome auftreten oder zunehmen und/oder der Patient Anzeichen für Selbstmordgedanken oder -absichten zeigt. Außerdem wird empfohlen, die Patienten und Betreuer anzuweisen, genau auf Stimmungsänderungen und auf das Auftreten von Selbstmord­­gedanken zu achten.

 

Kontraindikationen und besondere Patientengruppen

Apremilast darf nicht bei einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einer Unverträglichkeit eines anderen Inhaltsstoffs des Medikaments wie der Zucker Galaktose oder Laktose (Milchzucker) verwendet werden. Weitere Gegenanzeigen sind eine Schwangerschaft sowie das Stillen. Bei einer akuten oder in den letzten fünf Jahren aufgetretenen Krebserkrankung empfehlen die Experten, die Vor- und Nachteile der Behandlung zusammen mit einem spezialisierten Arzt gegeneinander abzuwägen, da keine Daten darüber vorliegen, wie Apremilast sich auf das Tumorwachstum auswirken könnte.

Apremilast sollte außerdem nicht mit Wirkstoffen zusammen eingenommen werden, die das Cytochrom-P450-System aktivieren, da dies zu einem beschleunigten Abbau von Apremilast und eine dadurch bedingte Herabsetzung der Wirkstoffkonzentration im Blut führen kann. Zu diesen Medikamenten gehören das Antibiotikum Rifampicin, die Epilepsiemedikamente Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin sowie gegen Depressionen eingesetzte Johanniskraut-Extrakte.

Eine Dosisanpassung für ältere Personen ist nicht notwendig, da die Studien Hinweise darauf ergaben, dass die maximal erreichte Wirkstoffkonzentration bei Personen zwischen 65-85 Jahren im Schnitt um nur 6% höher liegt als bei jüngeren Patienten. Auch bei Patienten mit Leberschäden scheint eine Dosisanpassung nicht nötig zu sein. Die Experten empfehlen jedoch, vor Therapiebeginn eine Untersuchung auf eine Infektion mit Hepatitis B- und C-Viren durchzuführen und schlagen vor, gegebenenfalls einen Leberexperten zu Rate zu ziehen. Bei leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist ebenfalls keine Dosisanpassung notwendig. Bei schweren Nierenfunktionsstörungen sollte dagegen die Dosis auf einmal täglich 30 mg reduziert werden. Für Patienten mit HIV-Infektionen liegen bislang keine ausreichenden Daten vor. Auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Diabetes mellitus hat Apremilast allem Anschein nach, keinen Einfluss. Lebendimpfungen sind während der Behandlung mit Apremilast möglich.

 

Empfehlungen für Secukinumab

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Abb. 2: Wirkmechanismus von Secukinumab. Secukinumab ist ein Antikörper, der spezifisch den Botenstoff Interleukin-17 bindet. Normalerweise aktiviert Interleukin-17 die Produktion entzündungsfördernder Botenstoffe, indem es an seinen Rezeptor bindet. Interleukin, das an einen Antikörper gebunden ist, kann jedoch den Rezeptor nicht mehr binden. Infolgedessen unterbleiben die Produktion der entzündungsfördernden Botenstoffe und die darauffolgende Aktivierung von Immunzellen.

Secukinumab hemmt den entzündungsfördernden Botenstoff Interleukin-17 (Abb. 2). Die evidenzbasierte Bewertung der Behandlung stützt sich auf acht Studien, die die Wirksamkeit von Secukinumab untersucht haben. Dabei schnitt Secukinumab unter Verwendung verschiedener Bewertungskriterien für den Behandlungserfolg besser ab als ein wirkstofffreies Placebo.  So besserten sich die Symptome stärker und sowohl bei der Gabe von 150 mg als auch von 300 mg Secukinumab schneller als bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Auch in der Langzeitbehandlung war Secukinumab effizienter als das Placebo. Im direkten Vergleich war eine Gabe von 300 mg der Gabe von 150 mg Secukinumab überlegen. Secukinumab war außerdem einer Behandlung mit Etanercept und Ustekinumab, die beide den Tumornekrosefaktor-alpha hemmen, überlegen, und das sowohl bei der initialen Wirkstoffgabe (Induktionstherapie) als auch bei der Langzeittherapie.

Insgesamt empfehlen die Experten, Secukinumab für die initiale und die Langzeitbehandlung der Schuppenflechte einzusetzen. Dabei wird Secukinumab sowohl als Medikament der ersten als auch der zweiten Wahl – sofern andere systemische Wirkstoff keinen Erfolg zeigen – empfohlen. Ebenso wird eine Therapie mit Secukinumab bei einer Psoriasis-Arthritis vorgeschlagen, bei der andere Hemmstoffe des Tumornekrosefaktors-alpha nicht eingesetzt werden können und bei der die Patienten zumindest auf einen konventionellen, synthetischen antirheumatischen Wirkstoff nicht ansprechen. Für die Behandlung mit Secukinumab wird eine Dosierung von 300 mg einmal die Woche in den ersten vier Wochen und anschließend einmal monatlich empfohlen. Die Wirkstoffgabe erfolgt als Injektion ins Unterhautfettgewebe (subkutan) auf zwei Dosen à 150 mg aufgeteilt. Secukinumab kann mit Methotrexat in Kombination verabreicht werden. Diese Wirkstoffkombination wird bereits zur Behandlung von rheumatischen Beschwerden eingesetzt.

 

Nebenwirkungen

Als häufigste Nebenwirkung der Behandlung mit Secukinumab traten Infektionen der oberen Atemwege auf, insbesondere Schnupfen und Entzündungen des Nasen- und Rachenraums. Im Studienzeitraum erkrankten 28,7% der Patienten in der Wirkstoffgruppe an einer solchen Infektion im Vergleich zu nur 18,9% der Patienten in der Placebogruppe. Die meisten Infektionen waren mild oder höchstens mittelschwer. Auch Infektionen der Schleimhäute mit dem Hefepilz Candida wurden bei Patienten, die mit Secukinumab behandelt wurden, häufiger diagnostiziert. In seltenen Fällen trat eine milde und vorübergehende Abnahme der neutrophilen Granulozyten im Blut (Neutropenie) auf. Zudem gibt es Hinweise, dass die Behandlung mit Secukinumab eine bestehende chronische Darmentzündung (Morbus Crohn) verschlimmern könnte. Patienten mit M. Crohn sollten deshalb bevorzugt andere Wirkstoffe zur Behandlung der Schuppenflechte erhalten. Von den 2842 Patienten, die an sechs Phase II-Studien teilgenommen hatten, entwickelten lediglich elf Patienten Antikörper gegen Secukinumab, die wiederum nur bei drei der Patienten die Wirksamkeit des Medikaments herabsetzen.

 

Kontraindikationen und besondere Patientengruppen

Secukinumab darf nicht bei einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff eingesetzt werden. Auch akute schwere Infektionen oder eine bestehende Tuberkulose sprechen gehen einen Einsatz des Wirkstoffs. Das Expertenteam empfiehlt deshalb, die Patienten vor der Behandlung auf eine Tuberkulose zu untersuchen und auch während der Behandlung mit Secukinumab das Risiko einer solchen Infektion im Auge zu behalten. Impfungen mit Lebendimpfstoffen sollten während der Behandlung aufgrund des beeinträchtigen Immunsystems nicht erfolgen. Weitere Gegenanzeigen für die Behandlung mit Secukinumab sind eine Schwangerschaft sowie das Stillen, da es bislang keine Daten darüber gibt, ob der Wirkstoff das Ungeborene bzw. Neugeborene schädigen kann. Bei einer akuten oder in den letzten fünf Jahren aufgetretenen Krebserkrankung empfehlen die Experten, die Vor- und Nachteile der Behandlung zusammen mit einem spezialisierten Arzt gegeneinander abzuwägen, da bislang keine Daten darüber vorliegen, wie Secukinumab sich auf das Tumorwachstum auswirken könnte.

Die antientzündlichen Eigenschaften von Secukinumab können möglicherweise andere Wirkstoffe beeinflussen, die mit dem Cytochrom-P450-System wechselwirken. Hier ist insbesondere der Wirkstoff Warfarin zu nennen. Dabei handelt es sich um einen Gegenspieler von Vitamin K, der die Blutgerinnung hemmt. Warfarin und Secukinumab sollten deshalb aus Gründen der Vorsicht nicht gleichzeitig eingenommen werden. Secukinumab sollte außerdem nicht mit weiteren Biologika wie Adalimumab, Etanercept, Infliximab und Ustekinumab kombiniert werden, da dies die Gefahr einer zu starken Hemmung des Immunsystems (Immunsuppression) erhöht.

Eine Dosisanpassung für ältere Personen ist nicht notwendig, da der Abbau von Secukinumab bei älteren Menschen ähnlich schnell erfolgt wie bei jüngeren Patienten. Über die Wirkung von Secukinumab bei einer bestehenden Hepatitis B- und C-Infektion ist bislang nichts bekannt. Die Experten empfehlen deshalb, vor Therapiebeginn eine Untersuchung auf eine Infektion mit Hepatitis B und C-Viren durchzuführen und gegebenenfalls einen Lungenspezialisten zu Rate zu ziehen. Für Patienten mit HIV-Infektionen liegen bislang keine ausreichenden Daten vor. Nierenfunktionsstörungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes mellitus scheinen weder einen Einfluss auf den Erfolg der Behandlung mit Secukinumab zu haben noch durch die Behandlung beeinflusst zu werden. Es gibt ebenfalls bislang keine Hinweise darauf, dass Secukinumab das Risiko für neurologische und psychiatrische Krankheiten erhöht.

 

Persönliche Bewertung zum Stellenwert von Apremilast und Secukinumab bei der Psoriais-Therapie des Derma-plus-Expertenteams:

Die Wirksamkeit von Apremilast ist als eher gering einzustufen. Dagegen die von Secukinumab als sehr stark. Apremilast ist schwächer wirksam als die etablierten Biologika Adalimumab oder Ustekinumab, während Secukinumab stärker wirksam ist.

 

Aktuelle S3-Leitlinie zur Psoriasisbehandlung
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3 Stimmen

Literatur


 

Letzte Aktualisierung am 26.11.2017