Subkutane Methotrexat-Injektionen zur Behandlung der Schuppenflechte (Psoriasis)

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Subkutane Methotrexat-Injektionen zur Behandlung der Schuppenflechte

Ein Beitrag von Frau Dr. rer. nat. Larissa Tetsch

Methotrexat ist ein häufig verwendeter Wirkstoff für die systemische Therapie der chronisch-entzündlichen Schuppenflechte (Psoriasis). Eine placebokontrollierte klinische Studie zeigt nun, dass subkutane Injektionen eine Alternative zur oralen Gabe des Wirkstoffs darstellen, und dabei vor allem eine bessere Langzeitwirkung bei tolerierbaren Nebenwirkungen aufweisen.

Die Schuppenflechte (Psoriasis) ist eine chronische Entzündungserkrankung der Haut, deren Ursache noch unbekannt ist. Sie ist gekennzeichnet durch die Bildung von klar begrenzten, geröteten Hautbereichen (Erytheme) mit silbrig-weiß glänzenden Schuppen, die durch die vermehrte Bildung von keratinbildenden Hautzellen (Keratinozyten) entstehen.
Zur systemischen Therapie von schweren Formen der Schuppenflechte wird seit über 50 Jahren der Wirkstoff Methotrexat eingesetzt. Durch seine strukturelle Ähnlichkeit zu Folsäure (Vitamin B9) verdrängt Methotrexat das Vitamin aus der Bindetasche des Enzyms Dihydrofolat-Reduktase (DHFR) und hemmt dadurch deren Aktivität. Diese wird zur Herstellung von Bausteinen der Erbsubstanz DNA und somit für die Vermehrung von Zellen benötigt. In hohen Dosen wird Methotrexat deshalb als Chemotherapeutikum in der Krebstherapie eingesetzt, während niedrige Dosen bei der Behandlung verschiedener entzündlicher Krankheiten wie der Schuppenflechte zum Einsatz kommen. Hier sind allerdings noch Fragen hinsichtlich Wirk­mechanismus, optimaler Dosierung, Verabreichungsmethode und Nebenwirkungs­profil offen.

 

Die Studie

In einer internationalen, einjährigen, klinischen Studie der Phase 3, an der 16 Behandlungszentren in Deutschland, Frankreich und Großbritannien beteiligt waren, wurden nun Wirksamkeit und Verträglichkeit von subkutanen Methotrexat-Injektionen an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Schuppenflechte im Vergleich zu einer wirkstofffreien Substanz (Placebo) untersucht. Keiner der Patienten war zuvor mit Methotrexat behandelt worden. Ziel der Studie war die Reduktion der Krankheitssymptome um 75%, die anhand des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) quantifiziert wurden. Dieser Index beschreibt den Befallsgrad des Körpers sowie die Schwere der Rötung, der Hautverdickung und der Schuppung. Zusätzlich wurden im Verlauf der Therapie Hautbiopsien untersucht, um den Wirkmechanismus von Methotrexat aufzuklären.

 

Durchführung der Studie

Insgesamt nahmen 120 Patienten an der Studie teil, von denen zufallsgesteuert 91 der Testgruppe (Gabe von Methotrexat) und 29 der Kontrollgruppe (Gabe des Placebos) zugeordnet wurden. Die ersten 16 Wochen erfolgte die Studie doppelblind, d. h. weder Patienten noch behandelnde Ärzte wussten, welcher Gruppe die Patienten angehörten. Letztere erhielten einmal wöchentlich eine Injektion mit 17,5 mg Methotrexat oder dem Placebo. Zusätzlich erhielt jeder Patient 5 mg Folsäure, um die Nebenwirkungen der Methotrexatgabe zu mildern. Nach 16 Wochen wurde die Doppel­verblindung aufgehoben und alle Patienten erhielten Methotrexat in einer Dosis von 17,5 mg. Schlug die Therapie nicht ausreichend an, konnte die Dosierung zu verschiedenen Zeitpunkten auf 22,5 mg hochgesetzt werden. Insgesamt handelt es sich damit um die erste doppeltblinde, randomisierte (zufallsgesteuerte), placebokontrollierte Studie zur Behandlung von Psoriasis-Patienten mit subkutanten Methotrexat-Injektionen, bei der zudem eine höhere Anfangsdosis des Wirkstoffs verwendet wurde als in bisherigen Studien.

 

Ergebnisse der Studie

Abbildung: Anteil der Patienten, die durch Methotrexat-Injektionen den PASI 75 oder den PASI 90 erreichten. Nach 16 Wochen zeigt sich ein deutlicher Unterschied zwischen Kontroll- und Testgruppe, der sich bis zum Ende der Studie (52 Wochen) verringerte, da nun alle Patienten den Wirkstoff erhielten. Am Ende der Studie wiesen rund ein Drittel der Patienten beider Gruppen eine Reduktion der Symptome um 90% auf.

Von den Patienten beendeten 83% und 72% Phase 1 bzw. Phase 2 der Studie. Nach 16 Wochen wiesen 41% der Patienten in der Testgruppe und 10% der Patienten in der Kontrollgruppe eine 75%ige Reduktion der Symptome auf (PASI 75, Abbildung). In der Testgruppe erreichten sogar 18% der Patienten eine 90%ige Reduktion, während in der Kontrollgruppe bei keinem Patienten ein solch starker Rückgang der Symptome verzeichnet werden konnte. Am Ende der Studie erreichen 45% der Testgruppe und 34% der Kontrollgruppe einen PASI 75 als Maß für die angestrebte Symptomreduktion von 75% und 27% bzw. 28% in beiden Gruppen sogar einen PASI 90.  Im Vergleich zu früheren Studien mit oraler Gabe von Methotrexat setzte die Wirkung durch die höher dosierten Injektionen schneller ein und zeigte eine bessere Langzeitwirkung. So hatten bei der einzigen anderen veröffentlichten Langzeitstudie mit oraler Verabreichung nur 24% der Patienten nach 52 Wochen den PASI 75 erreicht und die Ausstiegsrate aufgrund von schlechter oder abnehmender Wirksamkeit lag bei 58% im Vergleich zu unter 10% der aktuellen Studie.

Als Nebenwirkungen traten hauptsächlich Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen, eine Erhöhung der Konzentration verschiedener Leberenzyme und eine leichte Abnahme der Zahl an weißen Blutkörperchen auf. Die Infektanfälligkeit der Patienten beeinflusste dies jedoch nicht. Die Hautbiopsien vom Studienbeginn und zum Ende der Phase 1 nach 16 Wochen deuten darauf hin, dass Methotrexat hauptsächlich durch eine Modulation des Immunsystems wirkt und die Zahl von Schlüsselkomponenten der für die Schuppenflechte typischen Entzündungsantwort wie T-Zellen und entzündungsfördernde Botenstoffe (Cytokine) reduziert. Auch schien die Behandlung die Vermehrung der Keratinozyten zu bremsen. Ein Schwachpunkt der Studie ist, dass die Methotrexat-Injektionen nicht im Vergleich zur oralen Gabe des Wirkstoffs getestet wurden. Dies soll nun nachgeholt werden.

 

Subkutane Methotrexat-Injektionen zur Behandlung der Schuppenflechte (Psoriasis)
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Literatur

 

Letzte Aktualisierung am 14.03.2017